O Inferno conta a descida de Dante, vivo, pelos nove círculos do reino dos condenados, guiado pelo poeta romano Virgílio, até o centro da Terra, onde Lúcifer está preso no gelo, e a saída do outro lado, de volta às estrelas. A ação é datada na Semana Santa de 1300, e o poema é contado depois, em primeira pessoa, pelo próprio Dante.
Nos primeiros cantos, Dante, no meio do caminho da vida, se vê numa selva escura sem saber como entrou nela, é barrado por uma onça, um leão e uma loba na subida de um monte e é socorrido por Virgílio, que lhe propõe outro caminho. Beatriz, que desceu do céu, é a razão da viagem. Os dois cruzam a porta do Inferno e chegam ao Limbo, o primeiro círculo.
A descida segue a ordem que Virgílio expõe no canto XI. Primeiro estão os pecados do desejo, luxúria, gula, avareza e ira; depois a violência, no rio de sangue, no bosque dos suicidas e na areia de fogo; depois a fraude, nas dez valas de Malebolge; e no fundo a traição, no gelo do Cocito. Pelo caminho Dante conversa com condenados como Francesca, Farinata, Brunetto Latini, Ulisses e Ugolino, e muitos anunciam o que vai acontecer a ele e a Florença.
No canto XXXIV, Virgílio e Dante descem pelo corpo de Lúcifer, a descida vira subida no centro da Terra, e eles saem por um buraco redondo para rever as estrelas.