Os Irmãos Karamázov conta como o assassinato do velho Fiódor Pávlovitch Karamázov, numa cidade de província russa, põe à prova a fé, a razão e a culpa dos seus três filhos, e termina com o filho errado condenado por ele e com um grupo de meninos em volta de um túmulo.
Na Primeira Parte, o cronista apresenta Fiódor, proprietário depravado e bufão, e os três filhos que ele não criou: Mítia, sensual e honrado à sua maneira; Ivan, o intelectual que não crê; e Aliócha, o caçula, noviço do stáriets Zossima. Para resolver uma disputa de herança, a família se reúne na cela do stáriets, e a reunião acaba em escândalo. Mítia, noivo de Catierina Ivánovna, disputa com o pai a mulher Grúchenka.
Na Segunda e na Terceira Parte, Ivan conta a Aliócha a revolta contra um mundo que cobra o sofrimento de uma criança e o poema do Grande Inquisidor; o stáriets Zossima morre, o corpo cheira mal, e a fé de Aliócha abala e se firma. Mítia corre atrás de três mil rublos, é preso em Mókroie e acusado de matar o pai, e o inquérito o vai cercando com fatos que ele não sabe explicar.
Na Quarta Parte, o menino Iliúcha morre. Ivan descobre, pela confissão de Smierdiakóv, que o criado matou o velho e que ele mesmo o incitou; vê o diabo; é levado do tribunal como louco, e Mítia é condenado. O Epílogo fecha com o enterro de Iliúcha e a fala de Aliócha junto à pedra.