O defunto e o delírio
No Rio de Janeiro do século XIX, Brás Cubas, filho de uma família rica que inventou para si uma origem nobre, escreve as memórias depois de morto e começa pelo fim. Morreu numa sexta-feira de agosto de 1869, aos sessenta e quatro anos, solteiro, e onze amigos o levaram ao cemitério (capítulo I). Diz que o matou uma ideia: um emplasto anti-hipocondríaco, que faria o nome dele aparecer impresso em toda parte e cuja invenção lhe valeu a pneumonia (capítulo II, capítulo V). Doente, recebe a visita de Virgília, que ele amara anos antes (capítulo VI), e delira: um hipopótamo o leva à origem dos séculos, onde a Natureza ou Pandora, mãe e inimiga, lhe nega mais vida e lhe mostra o desfile dos séculos (capítulo VII).
A infância, Marcela e Coimbra
Brás nasce em 20 de outubro de 1805 (capítulo IX, capítulo X). Menino mimado pelo pai, quebra a cabeça de uma escrava e faz do moleque Prudêncio o seu cavalo (capítulo XI); aos nove anos, para se vingar de um jantar, denuncia o beijo do Dr. Vilaça em D. Eusébia (capítulo XII). Aos dezessete, apaixona-se pela espanhola Marcela e gasta com ela o dinheiro que tira do pai e da mãe e que assina sobre a herança (capítulo XIV, capítulo XV). O pai resgata as dívidas e o embarca à força para a Europa (capítulo XVII, capítulo XVIII). Brás se forma em Coimbra, medíocre e folião (capítulo XX), e volta ao Rio a tempo de ver a mãe morrer de um cancro no estômago (capítulo XXIII).
Eugênia e a noiva perdida
Recolhido na Tijuca, visita D. Eusébia e conhece a filha dela, Eugênia, bonita e coxa de nascença (capítulo XXX, capítulo XXXII). Dá-lhe o primeiro beijo e, uma semana depois, desce a serra para não se prender a ela (capítulo XXXIII, capítulo XXXV). Antes disso, ainda na Tijuca, o pai lhe propusera uma candidatura a deputado e uma noiva, Virgília, filha do Conselheiro Dutra (capítulo XXVI, capítulo XXVIII), mas Lobo Neves leva as duas coisas em poucas semanas (capítulo XLIII). O pai repete "Um Cubas!" e morre quatro meses depois (capítulo XLIV), e Brás briga com a irmã Sabina e o cunhado Cotrim na partilha (capítulo XLVI).
Virgília
Anos depois, Virgília volta de São Paulo casada com Lobo Neves, e Brás, numa valsa, começa com ela o amor que não tivera de noivo (capítulo L, capítulo LIII). No meio do caso reencontra Quincas Borba, colega de escola, feito mendigo, que lhe furta o relógio num abraço (capítulo LIX, capítulo LX). Virgília recusa fugir (capítulo LXIII, capítulo LXVII), e Brás arranja uma casinha na Gamboa, guardada por Dona Plácida (capítulo LXVII, capítulo LXX). Lobo Neves é nomeado presidente de província e convida Brás para secretário, mas recusa a nomeação porque o decreto tem a data de 13 (capítulo LXXX, capítulo LXXXIII). Virgília engravida e perde a criança (capítulo XC, capítulo XCV). Uma carta anônima denuncia os amantes, e Virgília a nega diante do marido (capítulo XCVI). Quando Lobo Neves é nomeado de novo, por um decreto de 31, o casal embarca, e Brás almoça como nos outros dias (capítulo CX, capítulo CXV).
Nhã-loló e a Câmara
Quincas Borba, agora rico por herança, expõe a Brás o Humanitismo (capítulo CIX, capítulo CXVII), e a irmã Sabina lhe arranja uma noiva, Nhã-loló, filha de Damasceno (capítulo XCIII, capítulo CXX). Ela morre aos dezenove anos, na primeira entrada da febre amarela, e Brás conclui que talvez não a amasse deveras (capítulo CXXV, capítulo CXXVI). Deputado, ouve na Câmara um discurso de Lobo Neves e quer ser ministro (capítulo CXXVIII, capítulo CXXIX); num baile, em 1855, vê Virgília descer a escada e se descobre com cinquenta anos (capítulo CXXX, capítulo CXXXIV).
As últimas perdas
O ministério não vem, e Brás perde a cadeira (capítulo CXXXIX, capítulo CXL). Funda um jornal de oposição, que o cunhado renega pela imprensa e que morre em meses (capítulo CXLVIII, capítulo CL). Lobo Neves morre quando ia ser ministro, e Virgília o chora de verdade (capítulo CL). A pedido dela, Brás manda Dona Plácida à Misericórdia, onde ela amanhece morta (capítulo CXLII, capítulo CXLIV). Num mesmo dia vê Marcela morrer no hospital e encontra Eugênia num cortiço (capítulo CLVIII). Quincas Borba enlouquece e morre em casa dele, repetindo que a dor é ilusão (capítulo CLIX). No último capítulo, Brás soma o que não teve: não foi célebre pelo emplasto, não foi ministro, não conheceu o casamento, e encontra um pequeno saldo na derradeira negativa: não teve filhos, não transmitiu a nenhuma criatura o legado da nossa miséria (capítulo CLX).